EXVIERA 250 mg, comprimé pelliculé, boîte de 4 plaquettes de 14

Exviera est indiqué en association avec d'autres médicaments dans le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) chez les adultes (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Pour l'activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques.

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Utilisation de médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que la plupart des contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'administration concomitante d'Exviera et de médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants ou modérés peut diminuer les concentrations plasmatiques du dasabuvir et réduire son effet thérapeutique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des exemples d'inducteurs contre-indiqués sont présentés ci-dessous.

Inducteurs enzymatiques :

•           carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital

•           éfavirenz, névirapine, étravirine

•           enzalutamide

•           mitotane

•           rifampicine

•           millepertuis (Hypericum perforatum)

Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP2C8 peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du dasabuvir et ne doivent pas être co-administrés avec Exviera (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des exemples d'inhibiteurs du CYP2C8 contre-indiqués sont présentés ci-dessous.

Inhibiteurs du CYP2C8 :

•           gemfibrozil

Exviera est administré avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.Pour les contre-indications avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.

Généralités

Exviera n'est pas recommandé en monothérapie et doit être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Risque de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique chez les patients cirrhotiques

Des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique, pouvant aboutir à une transplantation hépatique ou un décès, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par Exviera avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine. La plupart des patients présentant ces complications graves avaient des signes de cirrhose avancée ou décompensée avant l'initiation du traitement. Bien qu'il soit difficile d'établir le lien de causalité en raison de la maladie hépatique avancée sous-jacente, un risque potentiel ne peut être exclu.

Exviera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child- Pugh B). Exviera ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Pour les patients cirrhotiques :

•     Surveiller l'apparition de signes cliniques et de symptômes de décompensation hépatique (tels qu'ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie sur varice oesophagienne).

•     Réaliser des tests biologiques hépatiques, incluant les taux de bilirubine directe à l'initiation, au cours des 4 premières semaines suivant l'initiation du traitement et par la suite lorsque cliniquement indiqué.

•     Arrêter le traitement chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique.

Elévations des ALAT

Dans les études cliniques menées avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine, des élévations transitoires des ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez environ 1 % des patients (35 sur 3 039). Les élévations des ALAT étaient asymptomatiques et sont généralement survenues au cours des 4 premières semaines de traitement, sans élévation concomitante de la bilirubine, et les valeurs ont diminué en deux semaines environ lors de la poursuite du traitement par le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine.

Ces élévations des ALAT ont été significativement plus fréquentes dans le sous-groupe de patients qui utilisaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les contraceptifs oraux combinés ou les anneaux vaginaux contraceptifs (6 sur 25 patients) ; (voir rubrique Contre-indications). En revanche, le taux d'élévation des ALAT chez les patients recevant d'autres types d'oestrogènes tels que ceux généralement utilisés dans le traitement hormonal substitutif (par exemple l'estradiol oral et topique et les oestrogènes conjugués) était comparable à celui observé chez les patients n'utilisant pas de médicament contenant des oestrogènes (environ 1 % dans chaque groupe).

Les patientes qui prennent des médicaments contenant de l'éthinylestradiol (la plupart des contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent changer pour une autre méthode contraceptive (par exemple une contraception progestative seule ou des méthodes non hormonales) avant l'instauration du traitement par Exviera avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Bien que les élévations des ALAT associées au dasabuvir et à l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir aient été asymptomatiques, les patients doivent être informés qu'ils doivent surveiller les signes d'alerte précoces d'atteinte hépatique tels que fatigue, faiblesse, manque d'appétit, nausées et vomissements, de signes plus tardifs tels qu'ictères et selles décolorées. Ils doivent consulter un médecin sans délai en cas d'apparition de ces symptômes. La surveillance de routine des enzymes hépatiques n'est pas nécessaire pour les patients non cirrhotiques (pour les patients cirrhotiques, voir ci-dessus). Un arrêt prématuré du traitement peut entraîner une résistance, mais les conséquences sur un traitement ultérieur ne sont pas connues.

Grossesse et utilisation concomitante de ribavirine

Voir également rubrique Grossesse et allaitement.

Des précautions particulières doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients lorsque Exviera est utilisé en association avec la ribavirine, voir rubrique Grossesse et allaitement et se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des informations supplémentaires.

Activité spécifique au génotype

Pour les schémas posologiques recommandés en fonction des différents génotypes du VHC, voir rubrique Posologie et mode d'administration. Pour l'activité virologique et clinique spécifique au génotype, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

L'efficacité du dasabuvir n'a pas été établie chez les patients infectés par un VHC de génotypes autres que le génotype 1 ; Exviera ne doit pas être utilisé dans le traitement des patients infectés par des génotypes viraux autres que le génotype 1.

Co-administration avec d'autres antiviraux anti-VHC à action directe

La sécurité et l'efficacité d'Exviera ont été établies en association avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine. La co-administration d'Exviera avec d'autres antiviraux n'a pas été étudiée, et ne peut donc pas être recommandée.

Retraitement

L'efficacité du dasabuvir chez les patients préalablement traités par le dasabuvir, ou par des médicaments susceptibles de présenter un profil de résistance croisée, n'a pas été démontrée.

Utilisation avec des statines

Rosuvastatine

Il est attendu qu'Exviera avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir augmentent plus de 3 fois l'exposition à la rosuvastatine. Si un traitement par la rosuvastatine est nécessaire pendant la période de traitement, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 5 mg (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2).

Pitavastatine et fluvastatine

Les interactions avec la pitavastatine et la fluvastatine n'ont pas été étudiées. Théoriquement, il est attendu que le dasabuvir avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir augmentent l'exposition à la pitavastatine et à la fluvastatine. Une suspension temporaire du traitement par pitavastatine/ fluvastatine est recommandée pendant la durée de traitement par l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Si le traitement par statine est nécessaire pendant la période de traitement, le passage à une dose réduite de pravastatine/rosuvastatine est possible (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2).

Traitement des patients co-infectés par le VIH

Exviera est recommandé en association avec paritaprévir/ombitasvir/ritonavir,et le ritonavir peut entraîner des résistances aux inhibiteurs de protéase (IP) chez les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral en cours. Les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral suppressif ne doivent pas être traités par le dasabuvir.

Les interactions médicamenteuses doivent être prises en compte attentivement dans le cadre de la coinfection par le VIH (pour plus de détails soir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2).

L'atazanavir peut être utilisé en association avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir s'il est administré en même temps. A noter que l'atazanavir doit être pris sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés quotidiennement par l'association fixe ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. L'association comporte une augmentation des risques d'hyperbilirubinémie (incluant des risques d'ictères oculaires), en particulier lorsque la ribavirine fait partie du traitement pour l'hépatite C.

Le darunavir, dosé à 800 mg une fois par jour, peut être utilisé en l'absence de résistance étendue aux IP (exposition au darunavir diminuée) s'il est administré en même temps que l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. A noter que le darunavir doit être pris sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés quotidiennement par l'association fixe ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.

Pour l'utilisation des inhibiteurs de protéase du VIH autres que l'atazanavir et le darunavir se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ombistavir/paritaprévir/ritonavir.

L'exposition au raltégravir augmente de façon importante (2 fois). L'association n'a été reliée à aucun problème de sécurité d'emploi particulier chez un nombre limité de patients traités pendant 12 à 24 semaines.

L'exposition à la rilpivirine augmente de façon importante (3 fois) lorsque la rilpivirine est donnée en association avec le dasabuvir et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec par conséquent un important d'allongement du QT. Si un inhibiteur de protéase du VIH est ajouté (atazanavir, darunavir), l'exposition à la rilpivirine peut augmenter davantage et cet ajout n'est par conséquent pas recommandé. La rilpivirine doit être utilisée avec précaution, dans le cadre d'une surveillance répétée de l'ECG.

Les INNTI autres que la rilpivirine (éfavirenz, étravirine et névirapine) sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications).

Co-infection VHC/VHB (virus de l'hépatite B)

La sécurité et l'efficacité du dasabuvir n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du dasabuvir chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Lactose

Exviera contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Le profil de sécurité d'emploi repose sur les données cumulées à partir des études cliniques de phases 2 et 3 chez plus de 2 600 patients ayant reçu Exviera et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans ribavirine.

Chez les patients traités par Exviera et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec la ribavirine, les effets indésirables les plus souvent rapportées (chez plus de 20 % des patients) étaient de la fatigue et des nausées. La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d'effets indésirables était de 0,2 % (5/2 044)et 4,8 % (99/2 044) des patients ont eu une réduction de la dose de ribavirine en raison d'effets indésirables.

Chez les patients recevant Exviera en association avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sans ribavirine, les évènements indésirables classiquement associés à la ribavirine (tels que nausée, insomnie, anémie) étaient moins fréquents et aucun patient (0/588) n'a arrêté totalement son traitement en raison d'effets indésirables.

Le profil de sécurité d'emploi d'Exviera et de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir était similaire chez les patients sans cirrhose et ceux ayant une cirrhose compensée, à l'exception d'un taux plus élevé d'hyperbilirubinémie transitoire lorsque la ribavirine faisait partie du traitement.

Liste tabulée des effets indésirables

Le Tableau 3 liste les effets indésirables pour lesquels un lien de causalité entre le dasabuvir, en association avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans ribavirine et l'événement indésirable est possible. La plupart des effets indésirables présentés dans le Tableau 3 ont été de sévérité de grade 1 avec Exviera et les schémas contenant l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (> 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).

Tableau 3. Effets indésirables identifiés avec Exviera en association avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir ou l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la ribavirine

* L'ensemble des données inclut tous les patients infectés par un VHC de génotype 1 des phases 2 et 3 des essais, y compris les patients cirrhotiques. Remarque : pour les anomalies biologiques, se référer au Tableau 4.

Description de certains effets indésirables

Anomalies biologiques

Les variations de certains paramètres biologiques sont décrites dans le Tableau 4. Un tableau à entrées parallèles simplifie la présentation, une comparaison directe entre les essais n'étant pas possible au vu des différents schémas d'étude.

Tableau 4. Sélection d'anomalies biologiques liées au traitement

Élévations des taux sériques d'ALAT

Dans une analyse combinée des études cliniques d'Exviera et de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans ribavirine, 1 % des patients ont présenté des taux sériques d'ALAT supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) après le début du traitement. L'incidence de ces élévations ayant été de 26 % chez les femmes prenant des médicaments concomitants contenant de l'éthinylestradiol, ces médicaments sont contre-indiqués avec Exviera et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Aucune augmentation de l'incidence d'élévations des ALAT n'a été observée avec les autres types d'oestrogènes systémiques couramment utilisés dans le traitement hormonal substitutif (par exemple estradiol et oestrogènes conjugués). De manière générale, les élévations des ALAT ont été asymptomatiques, sont survenues au cours des 4 premières semaines de traitement (délai moyen 20 jours, intervalle 8-57 jours) et se sont résolues dans la plupart des cas avec la poursuite du traitement. Deux patients ont arrêté le traitement par Exviera et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en raison de taux élevés des ALAT, dont une patiente prenant de l'éthinylestradiol. Trois patients ont interrompu le traitement par Exviera et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pendant un à sept jours, dont une patiente prenant de l'éthinylestradiol. Dans la majorité des cas, ces élévations des ALAT ont été transitoires et évaluées comme étant liées à Exviera et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Les élévations des ALAT n'étaient généralement pas associées à des élévations de la bilirubine. La cirrhose n'était pas un facteur de risque d'élévation des ALAT (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Élévations des taux sériques de bilirubine

Des élévations transitoires des taux sériques de la bilirubine (majoritairement indirecte) ont été observées chez les patients traités par Exviera et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec la ribavirine, en lien avec l'inhibition des transporteurs de bilirubine OATP1B1/1B3 par le paritaprévir et avec l'hémolyse induite par la ribavirine. Les élévations de la bilirubine sont survenues après l'initiation du traitement, avec des valeurs maximales à la Semaine 1 de l'étude, et ont généralement disparu en cours de traitement. Les élévations de la bilirubine n'étaient pas associées aux élévations de l'aminotransférase. La fréquence des élévations de la bilirubine indirecte était inférieure chez les patients n'ayant pas reçu de ribavirine.

Patients transplantés hépatiques

Le profil de sécurité d'emploi global chez les patients infectés par le VHC, ayant subi une transplantation hépatique et ayant reçu Exviera et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la ribavirine (en addition à leurs médicaments immunosuppresseurs) était similaire à celui des patients ayant été traités par Exviera et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et la ribavirine dans les études cliniques de phase 3, bien que la fréquence de certains effets indésirables était augmentée. 10 patients (29,4 %) ont eu au moins une valeur d'hémoglobine inférieure à 10 g/dl après inclusion. 10 patients sur 34 (29,4 %) ont eu une modification de la dose de ribavirine en raison d'une diminution de l'hémoglobine et 2,9 % (1/34) ont interrompu le traitement par la ribavirine. La modification de dose de ribavirine n'a pas eu d'impact sur les taux de RVS. 5 ont eu besoin d'érythropoïétine, tous recevaient une dose quotidienne de 1000 à 1200 mg à l'initiation. Aucun patient n'a reçu de transfusion sanguine.

Patients co-infectés VIH/VHC

Le profil de sécurité d'emploi global chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 était similaire à celui observé chez les patients mono-infectés. Des élévations transitoires de bilirubine totale >3 x LSN (principalement indirecte) sont survenues chez 17 patients (27,0 %) ; 15 de ces patients recevaient de l'atazanavir. Aucun des patients ayant une hyperbilirubinémie n'avait présenté d'élévations concomitantes des aminotransférases.

Effets indésirables rapportés après la commercialisation

Affections hépatobiliaires : des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique ont été rapportés pendant le traitement avec Exviera et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans ribavirine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La fréquence de ces événements est inconnue.

Population pédiatrique

La sécurité d'Exviera chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'a pas encore été établie. Aucune donnée n'est disponible.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Appendix

V.

SURVEILLER les signes d’alerte précoces d’atteinte hépatique (fatigue, faiblesse, manque d’appétit, nausées, vomissements), ainsi que les signes plus tardifs (ictère ou selles décolorées).

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue).

NE PAS CONSOMMER de produits à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

CONSULTER un médecin sans délai en cas d’apparition de :

- Signes d’alerte précoces d’atteinte hépatique (fatigue, faiblesse, manque d’appétit, nausées, vomissements).

- Signes plus tardifs (ictère ou selles décolorées).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive pendant le traitement et 4 mois après le traitement.

Les hommes et leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et 7 mois après le traitement.

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

D'extrêmes précautions doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients lorsqu'Exviera est utilisé en association avec la ribavirine. Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine ; par conséquent, la ribavirine est contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins de femmes enceintes. Pour plus d'informations sur la ribavirine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Patientes: Les femmes en âge de procréer ne doivent pas prendre de ribavirine, à moins d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par ribavirine et pendant 4 mois après le traitement.

Patients et leurs partenaires féminines : Les patients ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et 7 mois après le traitement.

L'éthinylestradiol est contre-indiqué en association avec Exviera (voir rubrique Contre-indications).

Pour plus d'informations sur les méthodes contraceptives hormonales spécifiques, se reporter aux rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi.

Grossesse

Les données sur l'utilisation d'Exviera chez la femme enceinte sont très limitées. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Exviera pendant la grossesse.

Si la ribavirine est co-administrée avec Exviera et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, les contre- indications liées à l'utilisation de ribavirine pendant la grossesse s'appliquent (voir également le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine).

Allaitement

On ignore si Exviera et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez les animaux ont mis en évidence l'excrétion de dasabuvir et des métabolites dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). En raison du potentiel du médicament à induire des effets indésirables chez les nourrissons allaités, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Exviera, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère. Pour les patients prenant de la ribavirine, se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Fertilité

Il n'existe pas de donnée quant à l'effet du dasabuvir sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Le dasabuvir doit toujours administré en association avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Lorsqu'ils sont co-administrés ils exercent des effets mutuels l'un sur l'autre (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, le profil d'interaction des médicaments doit être considéré comme une association.

Interactions pharmacodynamiques

L'administration concomitante avec des inducteurs enzymatiques peut augmenter le risque d'effets indésirables et d'élévation des ALAT (voir Tableau 2). L'administration concomitante avec l'éthinylestradiol peut augmenter le risque d'élévation des ALAT (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Les inducteurs enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la rubrique Contre-indications.

Interactions pharmacocinétiques

Effets potentiels d'Exviera sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Des études d'interactions médicamenteuses in vivo ont évalué l'effet du traitement combiné, incluant le ritonavir. La rubrique ci-dessous présente les transporteurs et enzymes du métabolisme spécifiques sur lesquels agit le dasabuvir lorsqu'il est administré en association avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Se reporter au Tableau 2 pour des informations concernant les interactions médicamenteuses potentielles et les recommandations posologiques pour Exviera administré avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.

Médicaments métabolisés par le CYP3A4

Pour plus de délails, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir (voir également Tableau 2).

Médicaments transportés par la famille des transporteurs OATP

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pour des informations détaillées sur les substrats d'OATP1B1, d'OATP1B3 et d'OATP2B1(voir également Tableau 2).

Médicaments transportés par la BCRP

In vivo le dasabuvir est un inhibiteur de la protéine BCRP. L'administration concomitante du dasabuvir et d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec des médicaments qui sont des substrats de la BCRP peut en augmenter les concentrations plasmatiques, et potentiellement nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique. Ces médicaments incluent la sulfasalazine, l'imatinib et certaines statines (voir Tableau 2). Voir également le Tableau 2 pour des recommandations spécifiques pour la rosuvastatine qui a été évaluée dans une étude d'interaction médicamenteuse.

Médicaments transportés dans l'intestin par la P-gp

Bien que le dasabuvir soit un inhibiteur in vitro de la P-gp, aucune modification significative de l'exposition à la digoxine n'a été observée lors de l'administration avec Exviera et l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Il ne peut être être exclu que l'exposition systémique au dabigatran étexilate soit augmentée par le dasabuvir en raison de l'inhibition de la P-gp intestinale.

Médicaments métabolisés par glucuronidation

Le dasabuvir est un inhibiteur de l'UGT1A1 in vivo. L'administration concomitante de dasabuvir avec des médicaments métabolisés principalement par l'UGT1A1 entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments ; une surveillance clinique de routine est recommandée pour les médicaments à marge thérapeutique étroite (par exemple la lévothyroxine). Voir également le Tableau 2 pour des recommandations spécifiques pour le raltégravir et la buprénorphine qui ont été évaluées dans des études d'interaction médicamenteuse. Il a également été constaté que le dasabuvir inhibait l'UGT1A4, 1A6 et l'UGT2B7 intestinale in vivo et in vitro à des concentrations efficaces.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L'administration concomitante du dasabuvir avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir peut diminuer l'exposition aux médicaments qui sont métabolisés par le CYP2C19 (par exemple le lansoprazole, l'ésoméprazole, la s-méphénytoïne) qui pourrait nécessiter un ajustement posologique/une surveillance clinique. Les substrats du CYP2C19 évalués dans les études d'interactions médicamenteuses incluent l'oméprazole et l'escitalopram (Tableau 2).

Médicaments métabolisés par le CYP2C9

Le dasabuvir administré avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'a pas eu d'effet sur l'exposition à la warfarine, un substrat du CYP2C9. Il n'est pas attendu de devoir ajuster la posologie d'autres substrats du CYP2C9 (AINS [par exemple l'ibuprofène], antidiabétiques [par exemple le glimépiride, le glipizide]).

Médicaments métabolisés par le CYP2D6 ou le CYP1A2

Le dasabuvir administré avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'a pas eu d'effet sur l'exposition à la duloxétine, un substrat des CYP2D6 et CYP1A2. Il n'est pas attendu de devoir ajuster la posologie d'autres substrats du CYP1A2 (par exemple la ciprofloxacine, la théophylline et la caféine) et du CYP2D6 (par exemple la désipramine, le métoprolol et le dextrométhorphane).

Médicaments excrétés par le rein via des protéines de transport

In vivo le dasabuvir n'inhibe pas les transporteurs d'anions organiques (OAT1) comme montré par le manque d'interaction avec le ténofovir (substrat d'OAT1). In vitro les études ont montré que le dasabuvir n'est pas un inhibiteur des transporteurs de cations organiques (OCT2), des transporteurs d'anions organiques (OAT3), ou des transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins) aux concentrations cliniquement pertinentes.

Par conséquent, il n'est pas attendu que le dasabuvir ait un effet sur les médicaments qui sont éliminés essentiellement par voie rénale via ces transporteurs (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Effets potentiels d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dasabuvir

Médicaments inhibant le CYP2C8

L'administration concomitante de dasabuvir et de médicaments qui inhibent le CYP2C8 (par exemple tériflunomide, déférasirox) peut augmenter les concentrations plasmatiques du dasabuvir. Les inhibiteurs puissants du CYP2C8 sont contre-indiqués avec le dasabuvir (voir rubrique Contre-indications et Tableau 2).

Inducteurs enzymatiques

Il est attendu que l'administration concomitante d'Exviera et de médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques modérés ou puissants diminue les concentrations plasmatiques du dasabuvir et réduise son effet thérapeutique. Les inducteurs enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la rubrique Contre-indications et au Tableau 2.

Le dasabuvir est un substrat de la P-gp et de la BCRP et son métabolite majeur M1 est un substrat d'OCT1 in vitro. L'inhibition de la P-gp et de la BCRP ne devraient pas entraîner des augmentations cliniquement pertinentes de l'exposition au dasabuvir (Tableau 2).

Le métabolite M1 du dasabuvir a été quantifié dans toutes les études d'interactions médicamenteuses. Les modifications de l'exposition au métabolite ont généralement concordé avec celles observées avec le dasabuvir à l'exception des études menées avec le gemfibrozil, un inhibiteur du CYP2C8, dans lesquelles l'exposition au métabolite était diminuée jusqu'à 95 %, et avec la carbamazépine, un inducteur du CYP3A, dans lesquelles l'exposition au métabolite n'était diminuée que jusqu'à 39 %.

Études d'interaction médicamenteuse

Les recommandations pour l'administration concomitante d'Exviera avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et d'un certain nombre de médicaments sontprésentés dans le Tableau 2.

Si un patient traité par Exviera et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir prend déjà un ou plusieurs médicament(s) ou initie un traitement avec le(s)quel(s) il existe un risque d'interaction médicamenteuse, un ajustement posologique du ou des médicament(s) concomitant(s) ou une surveillance clinique appropriée doivent être envisagés (Tableau 2).

Si les doses de médicaments concomitants sont ajustées en raison d'un traitement par Exviera et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, les doses devront être réajustées après la fin du traitement par Exviera et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.

Le Tableau 2 fournit par le rapport des moyennes des moindres carrés (et son intervalle de confiance à 90 %) l'effet sur la concentration du dasabuvir et d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et des médicaments concomitants.

Le sens de la flèche indique le sens de variation des expositions (C_max et ASC) au paritaprévir, à l'ombitasvir, au dasabuvir et au médicament co-administré (↑ = augmentation supérieure à 20 %, ↓= diminution de plus de 20 %, ↔ = aucune variation ou variation inférieure à 20 %).

Cette liste n'est pas exhaustive. Exviera est administré avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Pour les interactions avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Tableau 2. Interactions entre Exviera avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et d'autres médicaments

Population pédiatrique

Les études d'interactions médicamenteuses n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Le traitement par Exviera doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

Posologie

La dose recommandée de dasabuvir est de 250 mg (un comprimé) deux fois par jour (matin et soir).

Exviera ne doit pas être administré en monothérapie. Exviera doit être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par le VHC (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit des médicaments utilisés en association avec Exviera.

Les médicament(s) co-administré(s) recommandés et la durée de traitement pour Exviera en association sont indiqués dans le Tableau 1.

Tableau 1. Médicament(s) co-administré(s) recommandé(s) et durée de traitement pour Exviera en fonction de la population de patients

Oubli de doses

En cas d'oubli d'une dose d'Exviera la dose prescrite peut être prise dans les 6 heures. Si plus de 6 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de prise d'Exviera, la dose oubliée NE DOIT PAS être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas prendre une dose double.

Populations particulières

Co-infection par le VIH-1

Suivre les recommandations posologiques présentées dans le Tableau 1. Pour les recommandations posologiques concernant les agents antiviraux contre le VIH, se référer aux rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions. Pour des informations supplémentaires, voir les rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques.

Patients transplantés hépatiques

Un traitement par Exviera et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en association avec la ribavirine est recommandé pendant 24 semaines chez les patients transplantés hépatiques. Une dose plus faible de ribavirine à l'instauration du traitement peut être appropriée. Dans l'étude menée chez des patients transplantés hépatiques, la posologie de la ribavirine était individualisée et la plupart des patients recevaient 600 à 800 mg par jour (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Pour les recommandations posologiques concernant les inhibiteurs de la calcineurine, se référer à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique d'Exviera n'est recommandé chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique d'Exviera n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique d'Exviera n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Exviera n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) (voir rubriques Mises en gardes et précautions d'emploi et Effets indésirables. Exviera ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du dasabuvir chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler le comprimé entier (c.-à-d. les patients ne doivent pas mâcher, casser ou dissoudre le comprimé). Afin d'optimiser leur absorption, les comprimés d'Exviera doivent être pris avec de la nourriture, indépendamment de la teneur en matière grasse et en calories (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

2 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Sans objet.

La plus forte dose documentée était une dose unique de 2 g de dasabuvir administrée à des volontaires sains. Aucune réaction indésirable ou anomalies biologiques cliniquement significatives liées au médicament à l'étude n'ont été observées. En cas de surdosage, il est recommandé d'assurer une surveillance du patient pour déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux à action directe, code ATC : J05AX16

Mécanisme d'action

Le dasabuvir est un inhibiteur non nucléosidique de l'ARN polymérase ARN-dépendante du VHC codée par le gène NS5B, qui est indispensable à la réplication du génome viral.

La co-administration de dasabuvir avec de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir associe trois agents antiviraux à action directe aux mécanismes d'action distincts et dont les profils de résistance ne se recoupent pas pour cibler le VHC à de multiples étapes du cycle viral. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir pour les informations sur ses propriétés pharmacologiques.

Activité en culture cellulaire et études biochimiques

Lors de tests sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE₅o de dasabuvir contre des souches de génotypes 1a-H77 et 1b-Con1 était de 7,7 et 1,8 nM, respectivement. L'activité du réplicon du dasabuvir était atténuée 12 à 13 fois en présence de 40 % de plasma humain. Dans le test sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE₅₀ moyenne du dasabuvir contre les réplicons contenant la NS5B provenant d'un panel d'isolats de génotype 1a et 1b naïfs de traitement était de 0,77 nM (intervalle 0,4 à 2,1 nM ; n = 11) et 0,46 nM (intervalle 0,2 à 2 nM ; n = 10), respectivement. Lors d'un test biochimique, le dasabuvir a inhibé un panel de polymérases des génotypes 1a et 1b avec une valeur de CI₅₀ de 4,2 nM (intervalle 2,2 à 10,7 ; n = 7).

Lors de tests sur réplicons de VHC en culture cellulaire, les valeurs de CE50 du métabolite M1 du dasabuvir étaient de respectivement 39 nM et 8 nM contre les souches de génotype 1a-H77 et 1b-Con1 et l'activité du métabolite M1 a été atténuée de 3 à 4 fois en présence de 40 % de plasma humain. Dans les tests biochimiques, le dasabuvir a présenté une activité réduite contre les polymérases NS5B du VHC de génotypes 2a, 2b, 3a et 4a (valeurs de CI₅₀ de 900 nM à > 20 *M).

Résistance

En culture cellulaire

La résistance au dasabuvir conférée par des variants au niveau de la NS5B, sélectionnés par culture cellulaire ou identifiés lors d'études cliniques de phases 2b et 3 ont fait l'objet d'une caractérisation phénotypique au sein des réplicons des génotypes 1a ou 1b appropriés.

Pour le génotype 1a, les substitutions C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R, et Y561H dans la NS5B du VHC ont réduit la sensibilité au dasabuvir. Pour le réplicon de génotype 1a, l'activité du dasabuvir a été réduite de 21 à 32 fois par les substitutions M414T, S556G ou Y561H ; de 152 à 261 fois par les substitutions A553T, G554S ou S556R ; et de 1472 et 975 fois par les substitutions C316Y et Y448H, respectivement. G558R et D559G/N ont été observées en tant que substitutions émergeant pendant le traitement mais l'activité du dasabuvir contre ces variants n'a pas pu être évaluée en raison d'une faible capacité de réplication. Pour le génotype lb, les substitutions C316N, C316Y, M414T, Y448H, et S556G de la NS5B du VHC ont réduit la sensibilité au dasabuvir. L'activité du dasabuvir a été réduite de 5 et 11 fois par C316N et S556G, respectivement ; de 46 fois par M414T ou Y448H ; et de 1569 fois par les substitutions C316Y au niveau du réplicon de génotype 1b. L'activité du dasabuvir a été totalement conservée contre les réplicons portant des substitutions S282T au niveau du site de liaison nucléosidique, M423T au niveau de la partie inférieure du "pouce", et P495A/S, P496S ou V499A au niveau de la partie supérieure du "pouce".

Effet des substitutions/polymorphismes du VHC présents à l'inclusion sur le résultat du traitement

Une analyse groupée de patients infectés par un VHC de génotype 1, qui étaient traités par le dasabuvir, l'ombitasvir et le paritaprévir avec ou sans ribavirine dans les études cliniques de phases 2b et 3 a été menée afin d'explorer l'association entre la présence de substitutions/polymorphismes de la NS3-4A, NS5A ou NS5B à l'inclusion et le résultat du traitement aux schémas recommandés.

Sur plus de 500 échantillons de génotype 1a prélevés à l'inclusion dans cette analyse, les variants associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient M28V (7,4 %) de NS5A et S556G (2,9 %) dans la NS5B. Le polymorphisme Q80K, bien que hautement prévalent au niveau de la NS3 (41,2 % des échantillons), ne confère qu'une résistance minime au paritaprévir. Les substitutions d'acides aminés associés à la résistance aux positions R155 et D168 de la NS3 ont rarement été observés (moins de 1 %) à l'inclusion. Dans cette analyse, sur plus de 200 échantillons de génotype 1b prélevés à l'inclusion, les variants associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient Y93H (7,5 %) de NS5A, et C316N (17,0 %) et S556G (15 %) dans la NS5B. Étant donné les faibles taux d'échec virologique observés aux schémas de traitement recommandés pour les patients infectés par un VHC de génotype 1a et 1b, la présence de variants à l'inclusion ne semble avoir qu'un faible impact sur la probabilité d'atteindre une RVS.

Dans les études cliniques

Parmi les 2 510 patients infectés par un VHC de génotype 1 qui étaient traités par des schémas comportant le dasabuvir, l'ombitasvir et le paritaprévir avec ou sans ribavirine (pendant 8, 12 ou 24 semaines dans les études cliniques de phases 2b et 3, 74 patients au total (3 %) ont présenté un échec virologique (essentiellement une rechute post-traitement). Les variants émergeant pendant le traitement et leur prévalence au niveau de ces populations en échec virologique sont présentés dans le Tableau 5. Chez les 67 patients infectés par un VHC de génotype 1a, des variants de NS3 ont été observés chez 50 patients, des variants dans la NS5A chez 46 patients, des variants dans la NS5B chez 37 patients, et des variants émergeant lors du traitement ont été observés pour les 3 classes des médicaments chez 30 patients. Chez les 7 patients infectés par un VHC de génotype 1b, des variants émergeant pendant le traitement ont été observés au niveau de la NS3 pour 4 patients, de la NS5A pour 2 patients, et au niveau de la NS3 et la NS5A pour 1 patient. Aucun patient infecté par un VHC de génotype 1b n'a présenté de variants émergeant pendant le traitement pour l'ensemble des 3 classes des médicaments.

Tableau 5. Substitutions d'acides aminés émergeant pendant le traitement dans l'analyse groupée de schémas de traitement par Exviera et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans RBV, au cours d'études cliniques de phases 2b et 3 (N = 2 510)